Total Sintesis Mitomycin C

Halo teman-teman semua! Baiklah bertemu lagi di blog Chemistry Squad. Nah kali ini saya ingin menambahkan contoh dari sintesis total bahan alam agar teman-teman dapat memahami sebenarnya bagaimana sih sintesis total dari senyawa alam itu. 

Senyawa bahan alam yang akan kita bahas kali ini yaitu senyawa Mitomycin C (MMC). Apa itu senyawa Mitomycin C? Sebelum itu kita bahas dulu mengenai senyawa mitomycin.

Mitomycin adalah antitumor, antibiotik yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh.  Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Obat ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Mitomycin  ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh.

        Terdapat 2 jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitosus yaitu Mitomycin  A yang diisolasi pada tahun 1956 dan Mitomycin C yang berhasil diisolasi 2 tahun kemudian pada tahun 1958. Mitomycin didalam tubuh manusia bekerja didalam DNA dengan cara membentuk stop kodon pada protein. Mitomycin akan berikatan dengan basa A G dan basa C T sehingga dapat menghentikan sintesis protein yang berlebihan. Lama kelamaan, sel kanker pada tubuhpun akan mati.

Karena yang ingin dibahas ali ini adalah mitomycin C, maka yang akan difokuskan adalah senyawa tersebut. Mitomycin C (MMC) adalah agen kemoterapi yang umum yang menghambat pertumbuhan sel, juga dikenal untuk mengurangi proliferasi fibroblast, sebuah elemen penting dalam pengembangan jaringan parut. Jika fibroblast terlalu banyak dihasilkan, keloid bekas luka hipertrofik diproduksi.

Mitomycin biasanya digunakan bersamaan dengan obat lain untuk mengobati berbagai jenis kanker (seperti kanker lambung / kanker pankreas). Mitomycin bekerja memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker.

Berikut adalah beberapa strukur dari senyawa Mitomycin

 

Berikut ini merupakan tahapan-tahapan pada sintesis mitomycin.

 

 

 

Pada mekanisme reaksi di atas, dalam masing-masing tahapan terjadi beberapa proses reaksi yaitu sebagai beikut. 

Step 1

 

 

Pada tahap ini adanya katalis asam (aseptor) dikloro metoksi metana atau TiCl₂ menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil untuk lepas sehingga terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

 

Step 2

 

Pada tahap ini terdapat reagen mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid), dimana reagen ini mudah menjadi radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan menjadi radikal pula. 

 

 

mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) berubah menjadi radikal

 

 

Selanjutnya radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. 

 

Step 3

 

Pada tahap ini terjadi 3 step : 

 

 

11. Reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat

22. Reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester 

33. Air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

Step 4

 

Dalam tahap ini dengan menggunakan pelarut aseton terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

Step 5

 

 

Tahapan ini berlangsung 2 step yaitu :

Pertama, terjadi delokalisasi membentuk keton

Kedua, terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

           Step 6 

 

            Step 7

 

 

Pada tahap ini Zn sebagai reduktor akan mereduksi O menjadi OH dengan asam asetat sebagai pelarut.

 

Step 8

 

Pada step 8, BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut

 

Step 9

 

Pada tahap ini terjadi pembentukan epoksida dari dioksan.

 

Step 10

 

Pada tahap akhir, cincin epoksida akan membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

 

Pembentukan Cincin Medium

 

Mekanisme Pembentukan Cincin Medium

Step 1  : Terjadi reaksi substitusi – OMe dalam suasana asam

Step 2  : LAH sebagai reduktor akan mereduksi CN menjadi NH₂

Step 3  : Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol mengubah suasan menjadi asam (mengasamkan).

Step 4 dan 5  : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

       Baiklah, itulah materi yang dapat author berikan tentang mekanisme sintesis senyawa bahan alam Mytomycin C. Apabila teman-teman masih belum jelas, jangan segan untuk bertanya pada kolom komentar ya. Atau teman-teman dapat memahami materi dari sumber pustaka yang athor gunakan. Sekian dulu untuk kali ini, jangan lupa untuk terus mengunjungi blog Cheistry Squad ya, karena bakal di update tiap minggunya. See you guys!

REFERENSI :

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

https://hellosehat.com/drug/mitomycin/

 

 

 

 

THE ART AND SCIENCE OF TOTAL SYNTHESIS

Halo semua, selamat datang kembali ke blog Chemistry Squad! Kali ini saya akan membahas lebih dalam tentang perkembangan sintesis total mulai dari sejarah sampai pada saat ini.

Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana). Awalnya dilakukan sintesis total  bahan alam untuk pertamakalinya oleh  Friedrich  Wohler yaitu pada tahun 1928

Wohler melakukan sintesis senyawa urea dengan jalur sintesis sebagai berikut.

Dengan dilakukannya sintesis senyawa urea oleh Wohler, maka peristiwa tersebut menandai awal mula perkembangan sintesis senyawa organik, yaitu dilanjutkan dengan sintesis asam asetat oleh Adolph Wilhelm Hermann Kolbe seorang kimiawan dari jerman yang mensintesis asam asetat pada tahun 1945

Kolbe mensintesis asam asetat berawal dari karbon dan sulfur yang diperlihatkan pada gambar berikut :

Kolbe menggunakan kata “sintesis” untuk pertamakalinya uuntuk mendeskripsikan proses dari pengumpulan suatu senyawa kimia dari substansi lain.

Setelah itu seorang kimiawan dari Jerman melakukan sintesis Glukosa pada tahun 1890.

Dengan begitu terdapat 3 buah senyawa yang telah berhasil disintesis sebagai tanda awal sintesis total pada senyawa kimia.

Setelah itu masuk ke abad ke-20, sintesis senyawa organik berkembang hingga ke senyawa bahan alam, awal mula sintesis total pada senyawa bahan alam ditandai oleh berhasilnya sintesis senyawa bahan alam sebagai berikut

Baiklah kali ini saya akan memberikan salah satu sontoh mekanisme sintesis salah satu senyawa bahan alam yaitu Tropinone. Tropinone adalah alkaloid, yang terkenal disintesis pada tahun 1917 oleh Robert Robinson sebagai prekursor sintetis untuk atropin, komoditas langka selama Perang Dunia I. Tropinone dan alkaloid kokain dan atropin semuanya memiliki struktur inti tropane yang sama. Nama IUPAC dari Tropinone adalah 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one.

Dari mekanisme diatas penjelasannya adalah sebagai berikut.

1.    Penambahan nukleofilik metilamin ke succinaldehida, diikuti hilangnya air untuk menciptakan imina.

2.    Penambahan iminolekuler imina ke unit aldehida kedua dan penutupan ring pertama

3.    Reaksi Mannich intermolekuler dari enolat asetat yang dikarboksilat

4.    Pembentukan enolat baru dan formasi imina baru dengan hilangnya air

5.    Reaksi mannik intramolekul kedua dan penutupan ring kedua

6.    Kehilangan 2 kelompok karboksilat menjadi tropinone

     Sintesis Tropinone merupakan jenis sintesis yang elegan - mengandung biomimetik karena kemiripannya dengan cara alam mensintesis tropinone - Robinson menggunakan urutan tandem dimana satu molekul succindialdehyde, methylamine, dan aseton yang dikarboksilat asam (atau dikarboksilat) bereaksi bersama untuk menghasilkan substansi alami dalam prosedur satu-pot yang sederhana.Dua reaksi Mannich berturut-turut terlibat dalam sintesis ini, yang pertama di antar dan yang kedua secara intramolekuler. Di satu sisi, sintesis total (±) -tropinone oleh Robinson adalah cukup di depan waktunya baik dari segi keanggunan dan logika. Dengan sintesis Robinson ini memperkenalkan estetika menjadi total Sintesis, dan seni menjadi bagian dari usaha. Namun, untuk R. B. Woodward untuk mengangkatnya ke status artistik yang dicapai pada tahun 1950an dan E. J. Corey untuk mewujudkannya sains yang tepat bahwa itu menjadi dalam dekade berikutnya.

   

   Baiklah sekian dulu ya untuk materi hari ini, bagi teman – teman yang ingin bertanya silahkan tinggalkan pertanyaan dikolom komentar. Namun apabila teman-teman ingin memepelajari materi tentang total sintesis lebih dalam silahkan mempelajari dari sumber pustaka yang author gunakan. Sampai juma minggu depan ya!

REFERENSI

https://en.wikipedia.org/wiki/Tropinone.

I. Fleming. 1973. Selected Organic Syntheses. New York : Wiley.

K.C.Nicolau, D. Vourlumis, N. Winssinger and Phill S. Baran. 2000. The Art and Science of  Total Synthesis at The Dawn of The Twenty-First Century. Angew. Chem. Int. Ed. Vol 39 : 44-122.

R. Robinson. 1917. J. Chem. Soc. Vol 111 : 762 ± 768.

TOTAL SINTESIS BAHAN ALAM TERHALOGENASI

Halo teman-teman semua! Baiklah bertemu lagi di blog Chemistry Squad. Nah kali ini saya ingin menambahkan materi tentang sintesis total bahan alam agar teman-teman dapat memahami sebenarnya bagaimana sih sintesis total dari senyawa alam itu dan apa kegunaan serta syarat-syaratnya.

Sintesis total / total sintesis merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana). Fungsi sintesis total ini adalah untuk menemukan jalur yang lebih singkat untuk mendapatkan material target dalam suatu sintesis dan dengan hasil rendemen yang diperoleh lebih banyak.

Sebelum ditemukan total sintesis masyarakat dulu , mengisolasi obat-obatan dengan cara biasa yaitu seperti maserasi,ekstraksi dan lain-lain , namun senyawa murni yang diperoleh hanya sedikit untuk mengatasi hal tersebut maka para peniliti menggunakan metode total sintesis untuk mendapatkan hasil senyawa yang diinginkan banyak . dengan menggunakan pendekatan struktur .

Sintesis total pertama senyawa organik dilakukan pada abad 19 oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur ,yang diperlihatkan pada gambar berikut :

 

Pada tubuh urea terbentuk melalui proses oksidasi yang terjadi pada hati. Eritrosit atau sel darah merah yang sudah rusak (120 hari) dirombak menjadi haemo dan globin. Selanjutnya haemo akan diubah menjadi zat warna empedu yaitu bilirubin dan urobilin yang mengandung urea dan amonia yang akan keluar bersama urin dan feses. Sedangkan pada pembuatan Pupuk urea dihasilkan sebagai produk samping pengolahan gas alam atau pembakaran batu bara. 

Beberapa strategi untuk melakukan total sintesis :

1. Ketersediaan bahan yang akan digunakan

2. Menggunakan metode sintesis yang bagaimana

3. Melakukan sintesis/ pembuatannya

4. Menentukan/identifikasi maupun karakterisasi apa benar sesuai dengan senyawa yang   

    kita inginkan diawal. 

Tiga tantangan yang harus dipenuhi dalam merancang sebuah sintesis untuk senyawa 

tertentu:

1. Kerangka atom karbon atau kerangka yang ditemukan di kompleks yangdiinginkan

harus dirakit (disusun).

2. Gugus fungsional yang menjadi ciri senyawa yangdiinginkan harus diperkenalkan atau

dirubah (difranformasikan) dari gugus lain pada posisiyang tepat,

3. Jika pusat stereogenik muncul, mereka harus diperbaiki dengan cara yang tepat.

Lalu, apa pula itu Halogenasi?

Halogenasi diambil dari kata halogen yaitu anggota golongan unsur yang sangat aktif, terdiri dari fluorin, bromin, iodin, klorin, atau astatin, yang mempunyai sifat kimia sama. Sedangkan halogenasi tersebut merupakan prosesnya yaitu pemasukan halogen ke dalam senyawa organik, baik secara penambahan (adisi) maupun secara penggantian (substitusi). Halogenasi merupakan reaksi yang terjadi antara ikatan karbon-karbon rangkap (C=C) pada senyawa-senyawa alkena seperti etena dengan unsur-unsur halogen seperti klorin, bromin dan iodin.

Secara umum, jenis reaksi halogenasi yang terjadi Adisi, Subtitusi, Penggantian gugus (replacement).

A.  Klorinasi : Reaksi langsung dengan gas khlorine

1. Contoh reaksi dengan HCl 

· Reaksi dengan Natrium hypoklorit

· Khlorinasi dengan phosgen (COCl₂) dan benzpotrikhlorida (C₆H₅CCl₃)

· Khlorinasi dengan thionylkhlorida (SOCl₂)

2. Reaksi sandmeyer

3. Reaksi Gattermann 

B.  Brominasi

Reagen yang digunakan bisa bromine, bromida, bromat dan garam alkali hipobromit. Br

larut dalam air, namun untuk mendapatkan konsentrasi tinggi harus menggunakan pelarut

KBr.

C.  Iodinasi

Ikatan yang terjadi antara C-I lebih lemah dibandingkan dengan C-Cl dan C-BR, sehingga

reaksi iodinasi perlu senyawa lain sebagai media.

D.  Flourinasi

Contoh : Reaksi dengan Gas flourin (F2) , Asam flourida (HF), Garam alkali, Senyawa Diazo.

Pada reaksi flourinasi, baik adisi maupun subtitusi menghasilkan panas yang sangat besar.

Secara umum thermodinamika halogenisasi, energi ikatan makin menurun sesuai urutan

F-Cl-Br-I.

Baiklah, itulah materi yang dapat author berikan tentang matreri tentang sintesis total senyawa bahan alam terhalogenasi. Apabila teman-teman masih belum jelas, jangan segan untuk bertanya pada kolom komentar ya. Atau teman-teman dapat memahami materi dari sumber pustaka yang author gunakan. Sekian dulu untuk kali ini, jangan lupa untuk terus mengunjungi blog Chemistry Squad ya, karena bakal di update tiap minggunya. See you guys!

REFERENSI

https://id.wikipedia.org/wiki/Analisis_retrosintetist.

www.wordpress.com/2013/03/17/sekilas-tentang-urea/

Treitler ,D.S , Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural

Products, columbia university.