Total Sintesis Mitomycin C

Halo teman-teman semua! Baiklah bertemu lagi di blog Chemistry Squad. Nah kali ini saya ingin menambahkan contoh dari sintesis total bahan alam agar teman-teman dapat memahami sebenarnya bagaimana sih sintesis total dari senyawa alam itu. 

Senyawa bahan alam yang akan kita bahas kali ini yaitu senyawa Mitomycin C (MMC). Apa itu senyawa Mitomycin C? Sebelum itu kita bahas dulu mengenai senyawa mitomycin.

Mitomycin adalah antitumor, antibiotik yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh.  Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Obat ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Mitomycin  ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh.

        Terdapat 2 jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitosus yaitu Mitomycin  A yang diisolasi pada tahun 1956 dan Mitomycin C yang berhasil diisolasi 2 tahun kemudian pada tahun 1958. Mitomycin didalam tubuh manusia bekerja didalam DNA dengan cara membentuk stop kodon pada protein. Mitomycin akan berikatan dengan basa A G dan basa C T sehingga dapat menghentikan sintesis protein yang berlebihan. Lama kelamaan, sel kanker pada tubuhpun akan mati.

Karena yang ingin dibahas ali ini adalah mitomycin C, maka yang akan difokuskan adalah senyawa tersebut. Mitomycin C (MMC) adalah agen kemoterapi yang umum yang menghambat pertumbuhan sel, juga dikenal untuk mengurangi proliferasi fibroblast, sebuah elemen penting dalam pengembangan jaringan parut. Jika fibroblast terlalu banyak dihasilkan, keloid bekas luka hipertrofik diproduksi.

Mitomycin biasanya digunakan bersamaan dengan obat lain untuk mengobati berbagai jenis kanker (seperti kanker lambung / kanker pankreas). Mitomycin bekerja memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker.

Berikut adalah beberapa strukur dari senyawa Mitomycin

 

Berikut ini merupakan tahapan-tahapan pada sintesis mitomycin.

 

 

 

Pada mekanisme reaksi di atas, dalam masing-masing tahapan terjadi beberapa proses reaksi yaitu sebagai beikut. 

Step 1

 

 

Pada tahap ini adanya katalis asam (aseptor) dikloro metoksi metana atau TiCl₂ menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil untuk lepas sehingga terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

 

Step 2

 

Pada tahap ini terdapat reagen mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid), dimana reagen ini mudah menjadi radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan menjadi radikal pula. 

 

 

mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) berubah menjadi radikal

 

 

Selanjutnya radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. 

 

Step 3

 

Pada tahap ini terjadi 3 step : 

 

 

11. Reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat

22. Reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester 

33. Air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

Step 4

 

Dalam tahap ini dengan menggunakan pelarut aseton terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

Step 5

 

 

Tahapan ini berlangsung 2 step yaitu :

Pertama, terjadi delokalisasi membentuk keton

Kedua, terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

           Step 6 

 

            Step 7

 

 

Pada tahap ini Zn sebagai reduktor akan mereduksi O menjadi OH dengan asam asetat sebagai pelarut.

 

Step 8

 

Pada step 8, BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut

 

Step 9

 

Pada tahap ini terjadi pembentukan epoksida dari dioksan.

 

Step 10

 

Pada tahap akhir, cincin epoksida akan membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

 

Pembentukan Cincin Medium

 

Mekanisme Pembentukan Cincin Medium

Step 1  : Terjadi reaksi substitusi – OMe dalam suasana asam

Step 2  : LAH sebagai reduktor akan mereduksi CN menjadi NH₂

Step 3  : Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol mengubah suasan menjadi asam (mengasamkan).

Step 4 dan 5  : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

       Baiklah, itulah materi yang dapat author berikan tentang mekanisme sintesis senyawa bahan alam Mytomycin C. Apabila teman-teman masih belum jelas, jangan segan untuk bertanya pada kolom komentar ya. Atau teman-teman dapat memahami materi dari sumber pustaka yang athor gunakan. Sekian dulu untuk kali ini, jangan lupa untuk terus mengunjungi blog Cheistry Squad ya, karena bakal di update tiap minggunya. See you guys!

REFERENSI :

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

https://hellosehat.com/drug/mitomycin/